Neandertalskie DNA: kluczowy element historii nas wszystkich

Kiedy przed prawie 170 laty odkryto szczątki neandertalczyków, zdawało się, że między nimi i nami jest przepaść. Panowało przekonanie, a może raczej uprzedzenie, że prymitywni neandertalczycy niewiele pod względem intelektu różnili się od małp człekokształtnych i właśnie ta głupota poniekąd przypieczętowała ich los. Od tego czasu wiele się zmieniło: mamy dziś niezbite dowody, że neandertalczycy wykazywali liczne zdolności intelektualne, które kiedyś uważano za wyłączną właściwość gatunku Homo sapiens. Potrafili wytwarzać skomplikowane narzędzia, produkowali przetworzoną żywność, na przykład mąkę, leczyli się lekami roślinnymi, używali symboli do porozumiewania się i nawet praktykowali rytualne pochówki swoich zmarłych.

Pozorna przepaść między naszymi liniami zmniejszyła się jeszcze bardziej w roku 2010, kiedy to opublikowano wstępną wersję neandertalskiego DNA. Porównanie genomów obu gatunków wykazało, że krzyżowały się one w przeszłości i że ludzie do dziś noszą genetyczną pamiątkę tych dawnych zdarzeń. Od tego czasu liczne badania ukazywały, w jaki sposób neandertalski DNA wpływa na naszą fizjologię, co przyczyniło się do lepszego poznania nie tylko naszych wymarłych kuzynów, ale także nas samych jako gatunku hybrydowego.

Ta dziedzina nauki, tzw. kliniczna paleogenomika, jest jeszcze w powijakach i istnieje wiele niejasności do rozwiązania, na które wciąż natrafiamy. Dlatego musimy traktować wyniki tych badań z pewną rezerwą. Niemniej, z tego co już wiemy, wyłania się obraz neandertalskiego DNA jako ważnego czynnika wywołującego istotne skutki dla naszego gatunku – nie tylko wpływającego na ogólny stan zdrowia, ale także na rozwój mózgu, w tym skłonność do takich schorzeń, jak autyzm. Innymi słowy, DNA naszych wymarłych krewnych może, w pewnym stopniu, kształtować zdolności poznawcze współczesnych ludzi.

Nowe wyniki badań na ten temat spływają regularnie i z dużą intensywnością, poszerzając naszą wiedzę o wpływie neandertalskiego DNA na zdrowie i fizjologię dzisiejszych ludzi. Naukowcy odkryli, że niektóre geny neandertalskie obecne w naszym genomie mogą powodować zaburzenia odporności, takie jak toczeń rumieniowaty (SLA) czy choroba Leśniowskiego-Crohna, a pewne ich warianty oddziałują na cząsteczkę odpornościową znaną jako interleukina 18, która odgrywa istotną rolę w predyspozycjach do chorób autoimmunologicznych. Niektóre warianty DNA neandertalskiego mogą powodować większe ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-u, podczas gdy inne wydają się zwiększać naszą odporność. Jeszcze inne zdają się odgrywać pewną rolę w powstawaniu różnego rodzaju alergii. Istnieją również przesłanki, będące dziś przedmiotem intensywnych badań, które wskazują, że DNA naszych wymarłych kuzynów może mieć nawet związek z astmą.

Z badań wynika również, że neandertalski DNA wpływa nie tylko na nasz układ odpornościowy, ale także na kolor skóry i włosów, krzepliwość krwi, skłonność do chorób serca i reakcje komórek na stres, na przykład szkodliwe promieniowanie. Ta wiedza może również pomóc w określeniu podatności na niektóre rodzaje raka skóry, niedobór tiaminy (witaminy B1), otyłość i cukrzycę.

Jednak wiadomość, że geny neandertalskie mogą znacząco wpływać na nasz mózg i zachowanie, jest raczej sprzeczna z intuicją. Wcześniejsze badania wykazały, że te dawne fragmenty DNA są w niewielkiej ilości obecne u ludzi współczesnych wśród genów związanych z mózgiem, głównie dlatego, że geny te są bardzo wrażliwe na zmiany, a wszelkie nowości, jako niekorzystne, zostają dość szybko odrzucone przez dobór. Te obszary genomu są znane jako neandertalskie pustynie. Na podstawie nowszych badań okazuje się jednak, że część neandertalskiego DNA przetrwała w obrębie i w pobliżu niektórych genów związanych z funkcjonowaniem mózgu u ludzi współczesnych.

Oddziaływanie tego DNA widoczne jest w obszarze całego mózgu i powiązanych z nim strukturach. Philipp Gunz z Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie w Lipsku i jego współpracownicy odkryli, że osoby z wyższym odsetkiem neandertalskiego DNA częściej mają umiarkowanie wydłużony kształt czaszki, przypominający kształtem czaszkę neandertalską, szczególnie w tylnej części wokół okolic ciemieniowych i potylicznych. To wydłużenie czaszki jest czasami wiązane z wariantami neandertalskimi w pobliżu genów UBR4 i PHLPP1, które biorą udział w tworzeniu się neuronów i powstawaniu mieliny, tłuszczowej osłonki, która otacza i izoluje aksony większych neuronów, ułatwiając przekaz informacji na większe odległości. Wydłużenie czaszki jest również związane z wariantami neandertalskimi znajdującymi się w pobliżu GPR26. Wciąż niewiele wiemy na temat tego genu, ale wydaje się, że ma działanie przeciwnowotworowe i dlatego prawdopodobnie jest również zaangażowany w regulację produkcji neuronów i innych elementów układu nerwowego, w tym komórek glejowych.

W innym badaniu Michael D. Gregory z National Institutes of Health i jego współpracownicy zaobserwowali różnice w strukturze mózgu w regionach związanych z przetwarzaniem impulsów wzrokowych i socjalizacją. W szczególności, osoby z większą ilością neandertalskiego DNA wykazują większą liczbę połączeń w obrębie szlaków wzrokowych, ale zarazem redukcję połączeń sąsiednich szlaków, zaangażowanych w procesy poznania społecznego. To intrygujące odkrycie sugeruje, że może istnieć rodzaj równowagi między przetwarzaniem impulsów wzrokowych a zdolnościami społecznymi w linii prowadzącej do człowieka.

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że DNA neandertalczyków wydaje się również wpływać na strukturę i funkcję móżdżku. Chociaż większość neurobiologów uważa, że ten obszar mózgu jest funkcjonalnie związany z kontrolą motoryczną, jest on również zaangażowany w działanie takich funkcji poznawczych, jak uwaga, regulacja emocji, przetwarzanie impulsów zmysłowych i kompetencje społeczne. Móżdżek wydaje się niezbędny dla systemów zaangażowanych w mentalizację (teorię umysłu), która leży u podstaw wielu aspektów naszej zdolności do wnioskowania o stanach psychicznych innych osób. W roku 2018 Takanori Kochiyama z Advanced Telecommunications Research Institute International w Kioto i jego współpracownicy opublikowali wyniki badania, w którym porównali czaszki neandertalczyków i wczesnych ludzi współczesnych. W pracy tej pokazali, że móżdżek był znacznie mniejszy u naszych wymarłych kuzynów niż u członków naszej własnej linii rodowej. Dane te świadczą, że w związku z obecnością u nas odziedziczonego po neandertalczykach DNA może istnieć u ludzi współczesnych znaczna zmienność struktury i funkcji móżdżku (a zatem i kompetencji społecznych).

Dziedziczenie poszczególnych alleli zależy w znacznej mierze od ogólnej wielkości populacji, zwłaszcza jeśli konkretna mutacja ma niekorzystny wpływ na organizm. W dużej populacji umiarkowanie szkodliwa mutacja zostanie prawdopodobnie wyeliminowana stosunkowo szybko, po prostu za sprawą czystego prawdopodobieństwa. Natomiast gdy populacja jest niewielka i izolowana, mutacja może się rozprzestrzeniać, tak jakby była neutralna, a nawet w pewnych okolicznościach może się utrwalić. W małych grupach mutacje mogą z czasem gromadzić się w większym stopniu, co może negatywnie wpływać na liczbę potomstwa, a w konsekwencji narażać całą populację na ryzyko wymarcia. Ten fakt leży u podłoża tabu nakładanego przez większość kultur ludzkich na związki małżeńskie bliskich krewnych, takich jak kuzyni pierwszego stopnia. A te kultury, które nadal pozwalają na tę praktykę, często wykazują wysoki wskaźnik tak zwanych chorób recesywnych, które pojawiają się, gdy jednostka dziedziczy ten sam czynnik podatności genetycznej od obojga rodziców.

Niektóre mutacje przypisywane neandertalczykom zostały powiązane z przypadkami poważnych depresji.

Badania genomu neandertalczyka wykazały, że nasi wymarli krewni przeszli znaczącą i dość długotrwałą redukcję liczebności populacji, określaną jako genetyczne wąskie gardło. W okresie między 50 a 40 tys. lat temu ich populacja skurczyła się do zaledwie około 5000 osobników. Doprowadziło to do nagromadzenia w ich genomie znacznej liczby potencjalnie szkodliwych mutacji, które mogły stać się powodem obniżonej płodności i wysokiego wskaźnika chorób recesywnych. Dowody na istnienie wąskiego gardła i jego konsekwencji znajdujemy w DNA pozyskanym ze szczątków neandertalczyków ze stanowiska El Sidrón w Hiszpanii, gdzie wśród 13 blisko spokrewnionych osobników stwierdzono ślady 17 różnych wrodzonych wad szkieletu.

Wydaje się, że i nasz gatunek odziedziczył niektóre z tych niekorzystnych mutacji, gdy nasi przodkowie krzyżowali się z neandertalczykami przed dziesiątkami tysięcy lat. Czy możliwe jest, że niektóre szkodliwe warianty pochodzące od neandertalczyków, które pozostały w naszych genomach, wpływają teraz nie tylko na rozmiary i kształty niektórych struktur naszego mózgu, ale także na naszą skłonność do chorób neurorozwojowych i psychicznych?

Dotychczasowe dowody wskazują, że jest to bardzo prawdopodobne. Na przykład niektóre mutacje przypisywane neandertalczykom zostały powiązane z przypadkami poważnych depresji. Być może nie jest też przypadkiem, że niektórym z nich przypisuje się też wpływ na powstanie określonego chronotypu, a więc na przykład na to, czy jesteśmy nocnymi markami, czy rannymi ptaszkami. Niektórzy naukowcy zakładają, że wpływ neandertalskiego DNA na nasz chronotyp, określany przez rytmy dobowe, może predysponować nas do depresji, ponieważ wiele zaburzeń nastroju ma znaczący komponent sezonowy (jak choroba afektywna sezonowa, rodzaj zaburzenia nastroju, w którym objawy pojawiają się i zanikają wraz ze zmianami pór roku).

Istnieją też przesłanki wskazujące na związek między neandertalskim DNA a używaniem pewnych substancji odurzających, takich jak alkohol czy nikotyna. Inne domieszki neandertalskich genów wydają się zwiększać wrażliwość na ból i skłaniać ludzi do przyjmowania większej ilości leków przeciwbólowych. Jeszcze inne mutacje odziedziczone po neandertalczykach mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia u niektórych osób zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), choć mutacje te powoli wypadają z genomów ludzi współczesnych.

Jednym ze szczególnie intrygujących powiązań, które dwoje z nas badało, jest możliwy związek między neandertalskim DNA i autyzmem. Po raz pierwszy zainteresowaliśmy się tym problemem, kiedy dowiedzieliśmy się o podobieństwach między niektórymi wzorcami połączeń neuronalnych w szlakach przetwarzania wzrokowego i społecznego u osób, u których nie stwierdzono autyzmu, ale ze zwiększoną obecnością neandertalskiego DNA, a osobami ze spektrum autyzmu. Osoby autystyczne często mają wyostrzone zdolności wzrokowo-przestrzenne – potrafią na przykład niezwykle sprawnie znajdować przedmioty określonego kształtu wśród mnogości zbliżonych obiektów, które mogą rozpraszać ich uwagę. Za to rozpoznawanie związków społecznych jest dla nich oczywistym wyzwaniem, co przywodzi na myśl stwierdzone ograniczenia powiązań szlaków neuronalnych związanych z poznaniem społecznym u osób nieautystycznych, ale ze zwiększoną ilością neandertalskiego DNA. Wiedzieliśmy również, że tak jak neandertalczycy mieli mniejsze móżdżki niż wcześni ludzie współcześni, co mogło ograniczać ich społeczne kompetencje, tak samo też u osób autystycznych stwierdzamy redukcję wielkości móżdżku i okolic.

Ta obfitość danych genetycznych, neuroobrazowania i rekonstrukcji mózgu skłoniła nas do zbadania wpływu neandertalskiego DNA na podatność na autyzm u współczesnych populacji ludzkich. Nasze laboratoria postawiły sobie za cel wspólne zajęcie się tym ważnym problemem, poprzez dostęp do informacji genetycznych dotyczących zarówno osób autystycznych, jak i nieautystycznych, gromadzonych w dużych i sprawnie zarządzanych bazach danych. Nasze zainteresowanie wzbudziła też analiza domieszek neandertalskiego DNA u ludzi z różnych grup etnicznych, gdyż istnieje duża zmienność pod tym względem w obrębie współczesnych populacji. Wiemy na przykład, że osoby pochodzenia afrykańskiego wykazują mniejsze ilości neandertalskiego DNA niż Azjaci i Europejczycy, i dlatego ważne było wprowadzenie czynnika etnicznego w naszych badaniach i porównaniach osób autystycznych i nieautystycznych.

Badając odziedziczone po neandertalczykach DNA w genomie współczesnego człowieka, naukowcy zazwyczaj analizują pojedyncze punkty („litery”) DNA, które różnią się w zależności od populacji. Te punkty zmienności są nazywane polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism SNP, wymawiane jako „snips”). Szczególną uwagę przykładaliśmy do oddzielnego traktowania powszechnych i rzadkich neandertalskich SNP, ponieważ im rzadszy jest dany wariant DNA, tym większe prawdopodobieństwo, że będzie szkodliwy, a tym samym mniejsza szansa, że zostanie przekazany potomstwu. Udało nam się stwierdzić, że osoby autystyczne wykazują większą liczbę rzadkich SNP neandertalskich niż osoby nieautystyczne z tej samej grupy etnicznej. Należy przy tym podkreślić, że osoby autystyczne niekoniecznie mają ogólnie więcej neandertalskiego DNA – nie są bardziej „neandertalskie” niż wszyscy inni. Po prostu ich neandertalskie DNA zawiera więcej takich rzadkich alleli niż DNA osób nieautystycznych.

Badaliśmy również SNP, które bezpośrednio wpływają na aktywność genów w mózgu. Udało nam się zidentyfikować 25 z tych pochodzących od neandertalczyków tzw. loci ekspresji ilościowej (eQTL), które były nadreprezentowane w grupach autystycznych. Na przykład około 80% białych mężczyzn autystycznych pochodzenia latynoskiego cierpiących na padaczkę miało konkretny SNP pochodzenia neandertalskiego w genie USP47, w porównaniu z 15% osób z grupy kontrolnej niewykazującej autyzmu. Chociaż funkcja USP47 jest słabo poznana, gen ten jest podejrzewany o związek z padaczką, która często współwystępuje z autyzmem.

Odkryliśmy również mutację w genie COX10, która pojawia się częściej u osób czarnoskórych ze spektrum autyzmu niż u osób niewykazujących tej dolegliwości. U zwierząt, u których metodami inżynierii genetycznej wyłączono COX10, występują zaburzenia równowagi między aktywnością neuronów pobudzających i hamujących w mózgu, co jest bardzo charakterystyczne dla takich schorzeń, jak autyzm.

Wciąż nie wiemy dokładnie, jakie są funkcje tych wszystkich neandertalskich SNP u osób ze spektrum autyzmu. Wydaje się, że wpływają w mierzalny sposób na rozwój tego schorzenia we wszystkich badanych grupach etnicznych. Nasze badania sugerują, że wiele rzadkich neandertalskich SNP, które są związane z autyzmem, pomaga w koordynacji połączeń neuronowych, co z kolei może wpływać na sposób, w jaki neurony komunikują się ze sobą. Wciąż nie jest jasne, w jaki sposób te „obce” loci w naszym genomie wpływają na rozwój mózgu. Najprawdopodobniej sposobów, w jaki to się dzieje, jest wiele.

Genetyka jest niezwykle skomplikowaną dziedziną nauki. Chociaż genom człowieka został zsekwencjonowany ponad 20 lat temu, nasza wiedza na temat sieci molekularnych i ich wpływu na rozwój i funkcjonowanie różnych narządów jest nadal dalece niewystarczająca. Próbując zrozumieć, jak DNA neandertalczyków wpływa na nasze geny, musimy zdawać sobie sprawę z całej złożoności tego problemu. Istnieje ponad 78 tys. współczesnych ludzkich genów, które zmieszały się z niemal taką samą liczbą genów neandertalczyków. Ludzie potrafią objąć umysłem problem dotyczący trzech wymiarów, ale gdy jest to kilkadziesiąt tysięcy wymiarów, możemy poczuć się zagubieni! Na szczęście współczesne komputery wspomagane sztuczną inteligencją mogą poradzić sobie z wyzwaniami, wobec których jesteśmy bezradni.

W początkowym okresie zajęliśmy się oznaczeniem odcinków neandertalskiego DNA w stanowiących raptem około 1% ludzkiego genomu sekwencjach. W kolejnej fazie naszych badań przeskanujemy dostępne od niedawna kompletne sekwencje genomu współczesnych rodzin wykazujących skłonność do autyzmu. Rozszerzając nasz obszar poszukiwań na kopalny DNA i z odcinków kodujących na sekwencje między genami, będziemy mogli zbadać miliony dodatkowych eQTL, które regulują skalę ekspresji genów w podobny sposób, jak ściemniacz steruje jasnością światła lampy. Gdy zmapujemy te eQTL w obrębie pochodzących od neandertalczyków fragmentów DNA występujących w genomie ludzi współczesnych, zyskamy możliwość stwierdzenia, czy i które odcinki neandertalskiego DNA odpowiadają za ekspresję genów.

Analiza całego genomu pozwoli zidentyfikować neandertalskie eQTL związane z funkcjonowaniem i rozwojem nie tylko samego mózgu, ale także poszczególnych jego tkanek i obszarów, takich jak móżdżek. Może się okazać, że H. sapiens odziedziczył od neandertalczyków całkowicie nowe cechy budowy i rozwoju mózgu, które nie istniały w naszej linii rodowej przed skrzyżowaniem się obu linii. Bardziej prawdopodobne jednak, że wprowadzenie neandertalskiego DNA do genomu H. sapiens zmodyfikowało mechanizmy kontroli genetycznej tak złożonych zaburzeń mózgu, jak autyzm, ADHD i depresja, a nie je „nadpisało”, zastąpiło.

Jeśli uda nam się zidentyfikować dokładne szlaki rozwojowe układu nerwowego kontrolowane przez genetycznie hybrydowe sieci regulacyjne, będziemy potrafili ustalić, jak domieszki pradawnego DNA wpłynęły na ekspresję genów w mózgu w wyniku hybrydyzacji. Wiedza ta mogłaby znaleźć wiele potencjalnych zastosowań terapeutycznych w burzliwie rozwijającej się dziedzinie spersonalizowanej medycyny.

Nasze zainteresowania wykraczają poza sam neandertalski DNA. Jest możliwe, że podatność na autyzm wynika ogólnie z faktu hybrydyzacji, ze swego rodzaju niedopasowania genetycznego, a nie z samej obecności odziedziczonego po neandertalczykach DNA. Gdyby tak było, można by oczekiwać, że podobną rolę do genów neandertalskich w podatności na autyzm i inne zaburzenia neurologiczne mógłby mieć DNA odziedziczony po innych wymarłych kuzynach, takich jak denisowianie, którzy również krzyżowali się z wczesnymi H. sapiens i których geny obecne są dziś w szczególności u ludów pochodzenia azjatyckiego i u rdzennych Amerykanów. Na ten aspekt denisowiańskich wpływów zwrócimy szczególną uwagę w następnej fazie naszych badań.

Podobnie jak neandertalskie allele związane z ADHD, które są stopniowo usuwane z genomu współczesnego człowieka, również te ich odcinki, które występują u osób autystycznych, będą wycinane z naszej puli genowej. Część tego rzadkiego DNA prawdopodobnie zaniknie po prostu w wyniku czegoś, co można nazwać prawem wielkich liczb, zgodnie z którym rzadkie allele mają tendencję do powolnego zanikania w dużej populacji niezależnie od ich wpływu na organizm. Może być też tak, że część neandertalskiego DNA wpływa niekorzystnie na zdolność jednostek do prokreacji, co przekłada się na zmniejszenie częstości jego występowania w genomie.

Spektrum autyzmu wiąże się również z cechami, które mogły być korzystne w nieodległych etapach ewolucji ludzkiego mózgu.

Badania pokazują, że osoby autystyczne średnio ze znacznie mniejszym prawdopodobieństwem mają dzieci niż ogół populacji, choć zdarzają się wyjątki. Nie wiemy jednak, czy ich dzietność jest obniżona z powodu problemów w nawiązywaniu relacji, czy też dlatego, że częściej mają pewne zaburzenia zdrowotne, takie jak zespół policystycznych jajników, które negatywnie wpływają na płodność. Nie ma zapewne prostej odpowiedzi na to pytanie. Jednak niezależnie od przyczyn, mniejsza liczba potomstwa oznacza, że z czasem przekazywanych jest mniej alleli związanych z autyzmem. Skoro jednak allele te przekazywane są w ograniczonym stopniu, dlaczego nadal utrzymują się, choć w niewielkiej liczbie, w ludzkim genomie?

Jeśli chodzi o autyzm, społeczność medyczna zazwyczaj skupiała się na deficytach i wyzwaniach, których mogą doświadczać osoby z tą przypadłością. Podejście to ma swoje korzenie w medycznym modelu niepełnosprawności, który w przypadku różnic neurorozwojowych zakłada, że należy je traktować lekami, skupiając się na „naprawie” lub zarządzaniu zaburzeniem i mając na celu stabilizowanie zachowania danej osoby. Jednak spektrum autyzmu wiąże się również z cechami, które mogły być korzystne w nieodległych etapach ewolucji ludzkiego mózgu, na przykład poprzez sprawniejsze przetwarzanie impulsów wzrokowo-przestrzennych, zwiększoną inteligencję, wyjątkową pamięć i kreatywność. Liczne badania genetyczne wykazały, że wiele powszechnych wariantów genetycznych związanych z autyzmem ma również związek z wysoką inteligencją, zwiększonymi zdolnościami poznawczymi i łatwością uczenia się.

Ponadto członkowie rodzin ze spektrum autyzmu częściej podejmują karierę w dziedzinach związanych z nauką i techniką, a według naszych ostatnich badań prawdopodobnie również są nosicielami niektórych z tych samych rzadkich wariantów neandertalskiego DNA. Dlatego też, chociaż osoby autystyczne mają średnio niższe osiągnięcia reprodukcyjne, ich nieautystyczni (choć potencjalnie z innymi odchyleniami) najbliżsi krewni mogą sprzyjać utrzymywaniu się tego DNA w puli genowej. Inaczej mówiąc, nawet jeśli niektóre czynniki ewolucyjne działają w kierunku usuwania związanych z autyzmem neandertalskich wariantów genetycznych z ludzkiego genomu, inne sprzyjają ich utrzymaniu.

Chociaż wciąż jeszcze nie wiemy, czy powiązane z autyzmem DNA neandertalczyków wiąże się również z inteligencją, zespołem sawanta lub ogólną kreatywnością, powoli łączymy fakty. Jeśli taki związek istnieje, może to wskazywać, że mieszanie się z neandertalczykami wpłynęło na wiele aspektów ewolucji mózgu u naszego gatunku. W ten sposób DNA neandertalczyków staje się nie tylko częścią historii autyzmu i innych zaburzeń neurorozwojowych, ale także kluczowym elementem historii nas wszystkich.