Terapie genetyczne: lek zarejestrowany to lek skuteczny? Niekoniecznie

Terapie genetyczne, czyli wykorzystujące kwasy nukleinowe, od lat wzbudzają olbrzymie zainteresowanie i często traktowane są jako leki „ostatniej szansy”. Obecnie w Stanach Zjednoczonych dopuszczonych do stosowania jest 15 terapii genowych, polegających na podawaniu pacjentom nośników z prawidłową postacią genu lub odpowiednio zmodyfikowanych genetycznie komórek, których aktywność prowadzi do oczekiwanego efektu terapeutycznego. Ten pierwszy rodzaj terapii to np. Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), czyli nośnik wirusowy (wektor) AAV, zawierający sekwencję SMN1, którego brak jest przyczyną rdzeniowego zaniku mięśni – SMA. Drugi to np. CAR-T, czyli zmodyfikowane limfocyty T pacjenta, które dzięki wprowadzeniu do nich genu kodującego białko powierzchniowe, tzw. chimerowy receptor (stąd nazwa CAR-T – chimeric antigen receptor-T) skuteczniej rozpoznają komórki niektórych białaczek, chłoniaków czy szpiczaka i ratują życie pacjentów, u których inne sposoby nie przyniosły efektu.

Innym rodzajem terapii genetycznych są oligonukleotydy antysensowne, tzw. ASO. To krótkie fragmenty DNA lub RNA, które mogą działać w dwojaki sposób. Jedne hamują aktywność (ekspresję) genów powodujących choroby, inne z kolei przywracają ekspresję tych niezbędnych. Do drugiej kategorii należy nusinersen (Spinraza), czyli pierwszy skuteczny lek zarejestrowany w 2016 r. (trzy lata przed Zolgensmą) do zastosowania u pacjentów z SMA.

Są podstawy naukowe, brakuje podstaw do rejestracji

Choroba ta występuje u około 1 na 10 000 noworodków i charakteryzuje się zaburzeniem rozwoju połączeń neuronów motorycznych z mięśniami. Spowodowana jest mutacją w genie SMN1. Pacjenci z najcięższą jej postacią bez terapii, o których tu mowa, mieli olbrzymie problemy z oddychaniem, nigdy nie siadali i tym bardziej nie chodzili, umierali najczęściej przed ukończeniem drugiego roku życia. W łagodniejszej formie choroba ujawnia się później, ale może znacząco upośledzać czynności motoryczne pacjentów, którzy często poruszają się na wózkach inwalidzkich.

Nusinersen działa przywracając syntezę białka SMN, ale inaczej niż Zolgensma. Białko to może być bowiem w komórkach wytwarzane także przez inny gen – SMN2, który jednak jest aktywny tylko w ok. 10 proc. U zdrowych osób nie stanowi to problemu, ponieważ działa SMN1. Pacjenci z SMA mają jednak całkowicie nieaktywny gen SMN1, zatem ich stan ich zależy od niewielkiej ilości białka produkowanego przez niewydajny SMN2. Nusinersen naprawia SMN2, który przejmuje funkcję SMN1.

Amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (Food and Drug Administration, FDA) zarejestrowała nusinersen na podstawie pozytywnych wyników dwóch randomizowanych badań trzeciej fazy, z podwójną ślepą próbą (ani pacjenci, ani lekarze nie wiedzą, czy dana substancja to lek, czy placebo). Jest to tzw. złoty standard badań klinicznych, których pozytywne wyniki są podstawą do rejestracji leku przez instytucje regulujące (w UE to Europejska Agencja Leków, European Medicines Agency, EMA). Akceptacja leku przez FDA czy EMA pozwala lekarzom na stosowanie go u pacjentów z określoną we wskazaniu chorobą, a w dalszej kolejności umożliwia odpowiednim instytucjom decyzję o jego refundacji. Daje także wytwórcy leku prawo do zysków z jego sprzedaży. Jak się można domyślać – niemałych, zwłaszcza w przypadku terapii genowych.

Rejestracja nusinersenu na podstawie pozytywnych badań III fazy odbyła się zatem według ustalonych standardów. Stosowanie tego leku, w tym także w Polsce, dodatkowo potwierdziło jego rzeczywistą skuteczność. Pacjenci z najcięższą postacią SMA zyskali szansę przeżycia i nieraz znaczącej poprawy stanu zdrowia.

SMA to jednak tylko jedna z kilku tysięcy tzw. chorób rzadkich, dotykających jednak łącznie około 6 proc. ludzi, których problemy ze względu na „rzadkość” są niestety niewystarczająco dostrzegane. Na większość z nich, inaczej niż w przypadku SMA, dotychczas nie ma skutecznych lekarstw celujących w podstawy chorób. Należy do nich dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD), ciężka choroba genetyczna dotykająca niemal wyłącznie chłopców. Pierwszym jej objawem są najczęściej problemy z chodzeniem, które rozpoznawane są u dwu-trzylatków. W ciągu następnych lat trudności pogłębiają się i nastolatki muszą już korzystać z wózka inwalidzkiego. Obok utraty zdolności chodzenia rozwija się niewydolność mięśni oddechowych, wymagająca wspomagania za pomocą mechanicznej wentylacji, a postępujące od dzieciństwa upośledzenie funkcji serca prowadzi do kardiomiopatii. I to ona jest obecnie główną przyczyną śmierci młodych mężczyzn chorujących na DMD, najczęściej już w trzeciej dekadzie życia.

Analogicznie do SMA, terapie genetyczne powinny przywracać dystrofinę u pacjentów cierpiących na DMD. Cztery tak działające ASO zostały warunkowo zarejestrowane przez FDA, począwszy od roku 2016. W czerwcu ubiegłego roku została zarejestrowana pierwsza terapia genowa, Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rok), polegająca na dostarczaniu przez AAV mikrodystrofiny, czyli krótszej wersji dystrofiny (gen dystrofiny jest bardzo duży i cały nie mieści się do wektora AAV, inaczej niż SMN1). Ostatnio FDA rozszerzyła zakres stosowania tego preparatu. Można powiedzieć, że takie działanie wychodzą naprzeciw zrozumiałym oczekiwaniom i nadziejom pacjentów oraz rodziców. Okazuje się jednak, że mimo mocnych podstaw naukowych stojących za tymi terapiami istnieją poważne i uzasadnione wątpliwości co do ich skuteczności i bezpieczeństwa, a tym samym zasadności tak szybkiej rejestracji.

Są jakieś efekty, brakuje pewności poprawy

Warunkowo zarejestrowane ASO mogą przywracać ekspresję dystrofiny tylko u niektórych pacjentów, są bowiem dopasowane do określonego rodzaju mutacji (a tych jest w przypadku genu DMD ponad 7 tysięcy). Ich skuteczność budzi jednak wątpliwości i dlatego leki te nie są oficjalnie zarejestrowane w Europie. Warunkowo dopuszczony do stosowania w roku 2016 został eteplirsen. Wyniki badań nie dowiodły jednak efektu terapeutycznego preparatu. Jedynym parametrem, na którym oparła się FDA, było pojawienie się dystrofiny. Szefowa działu oceny leków FDA podjęła decyzję mimo krytycznej opinii komisji oceniającej (jej główny recenzent podał się później do dymisji). Producent eteplirsenu – firma Sarepta Therapeutics – była zobowiązana dostarczyć do listopada 2020 r. wyniki badań klinicznych potwierdzających jego skuteczność. Nie uczyniła tego dziś. Tymczasem FDA w następnych latach zarejestrowała trzy kolejne ASO (w tym dwa produkowane przez Sarepta).

ASO są podawane dożylnie i ze względu na właściwości tych cząsteczek terapia musi być powtarzana raz w tygodniu. Koszt leków jest niemały, wynosi kilkaset tysięcy dolarów rocznie, w przypadku eteplirsenu obecnie nawet ponad milion dolarów rocznie.

Cena Elevidys ustalona przez producenta to 3,2 miliona dolarów. Mimo zrozumiałego entuzjazmu brak jednak przekonujących dowodów, że ta niezwykle kosztowna terapia jest skuteczna. Warunkowa rejestracja oparta była bowiem – podobnie jak w przypadku eteplirsenu – jedynie na pojawieniu się dystrofiny w biopsjach mięśni 12 tygodni po podaniu leku, a nie na obiektywnej i długotrwałej poprawie stanu zdrowia pacjentów. Podobnie przedstawione ostatnio wyniki badania III fazy 120 pacjentów z DMD nie wykazały znaczącej poprawy ich stanu zdrowia po roku od podania terapii genowej. Jedyne różnice polegały na krótszym u chłopców otrzymujących Elevidys o pół sekundy (dokładnie 0,64 s) czasie niezbędnym do wstania z podłogi, oraz krótszym – także o ok. pół sekundy – czasie przejścia 10 m. W istocie te znikome różnice mogą być przypadkowe. Mimo tego w czerwcu szef działu leków biologicznych FDA zdecydował o rejestracji leku dla wszystkich pacjentów chodzących, począwszy od czwartego roku życia oraz warunkowo u tych, którzy zdolność samodzielnego poruszania się już utracili. Stało się to mimo sprzeciwu większości członków komisji FDA oraz głosów krytycznych innych naukowców i lekarzy.

Podkreślam: omawiane tutaj metody terapii mają mocne podstawy merytoryczne (inaczej niż np. w przypadku wielu tzw. terapii komórkami „macierzystymi”), są poparte badaniami przedklinicznymi. Należy jednak pamiętać o tym, że nie każdy potencjalny lek, który wykazuje oczekiwany efekt w testach na komórkach czy u zwierząt okazuje się skuteczny u ludzi. Metabolizm tych samych związków chemicznych może być inny u modelowych zwierząt niż u ludzi. W przypadku DMD terapia genowa czy ASO po podaniu dożylnym musi trafić w odpowiedniej ilości do mięśni i serca. U coraz starszych pacjentów wymaga to stosowania znacznie większej liczby cząstek leku. To może prowadzić – i często prowadzi – do bardzo silnej reakcji na nośnik wirusowy. Także dystrofina, której układ immunologiczny pacjenta nie zna (bo nie miał okazji się z nią zapoznać podczas rozwoju płodowego) może powodować reakcje ze strony układu odpornościowego. Ogranicza to skuteczność terapii, a ponadto może prowadzić do niekorzystnych efektów ubocznych (np. ciężkiego uszkodzenia wątroby obserwowanego po Elevidys), a nawet śmierci. Do dwóch zgonów doszło w próbie klinicznej innej terapii genowej DMD (prowadzonej przez firmę Pfizer). Uzasadnione są obawy, że kto raz otrzymał zastrzyk z lekiem opartym na AAV, może nie kwalifikować się do następnych, już skutecznych terapii, ze względu na powstanie przeciwciał eliminujących AAV.

Rejestracja wiąże się w przypadku terapii genowych z olbrzymimi kosztami, takie są bowiem ceny ustalane przez firmy biotechnologiczne. Pojawiają się zatem uzasadnione pytania o dostępność takich terapii dla wszystkich potrzebujących, jak również o to, czy systemy ubezpieczeń będą w stanie poradzić sobie z coraz wyższymi obciążeniami finansowymi. Analiza opublikowana w czasopiśmie JAMA przez zespół Benjamina N. Rome z Brigham and Women’s Hospital w Bostonie wykazała, że stosowanie ASO w DMD oznaczało w USA wydatki rzędu co najmniej 3,1 miliarda dolarów w okresie od 2016 do 2022 roku. Ponad 1/3 kosztów pokrywały firmy ubezpieczeniowe Medicaid oraz Medicare, ale znaczące koszty ponosili bezpośrednio zainteresowani. Problemem, także finansowym, jest to, że część z pacjentów zrezygnowała terapii ASO w krótkim czasie, bo nie spełniła ona ich oczekiwań. Mimo że nie ma potwierdzenia skuteczności eteplirsenu, jego sprzedaż przynosi znaczący przychód firmie Sarepta, która także jest producentem dwóch innych ASO – golodirsenu oraz casimersenu – i właśnie zyskała prawo do oficjalnej sprzedaży Elevidys. W roku 2021 przychód netto Sarepty ze sprzedaży ASO wyniósł 612 milionów dolarów.

Obok USA tylko Japonia zarejestrowała vitolarsen wytwarzany przez firmę japońską. EMA nie dopuściła do obrotu żadnego z omawianych tutaj czterech ASO. Podobnie negatywnie oceniła je Kanada i Australia.

Wskazując na wątpliwości, warto wspomnieć, że FDA i EMA nie tylko zezwalają na stosowanie terapii, ale również nadają status tzw. leku sierocego, czyli o potencjalnej przydatności w określonej choroby rzadkiej. Daje to specjalne przywileje, takie jak ulgi podatkowe przy badaniach klinicznych, zwolnienie z opłat użytkowników oraz 7-letni okres wyłączności rynkowej po zatwierdzeniu. Podobnie jak w przypadku rejestracji leków o niepotwierdzonej skuteczności, pojawia się jednak pytanie, czy zawsze nadanie statusu leku sierocego jest uzasadnione? Czy badania przedkliniczne były wystarczająco miarodajne? Przykładem może być tzw. terapia komórkami chimerowymi, w której efekt leczniczy mają przynieść komórki mięśniowe (mioblasty) pacjenta połączone z komórkami jego zdrowego ojca, podawane do kości. Propozycja ta, testowana u pacjentów w Polsce, od początku budziła wątpliwości (zob. artykuł Marcina Rotkiewicza i Pawła Walewskiego „Kliniki złudzeń”, POLITYKA 50/2019 https://www.polityka.pl/tygodnikpolityka/nauka/1935142,1,sledztwo-polityki-zludne-terapie-komorkami-macierzystymi.read). Krytyczne opinie na temat tej metody wyrażają autorytety, np. profesor Annemieke Aartsma-Rus z Universiteit Leiden w Holandii, która dwukrotnie – wiosną ubiegłego roku i w maju tego roku – przedstawiła na stronie uznanej organizacji pacjenckiej World Duchenne www.worldduchenne.org dogłębną analizę tej propozycji, efektów zastosowania jej u pacjentów i co także ważne, sposobów prezentacji tych badań i wyników.

Są nadzieje, brakuje odpowiedzialności

Budzące wątpliwości decyzje FDA (dotyczące nie tylko omówionych tutaj terapii DMD) mogą mieć wielorakie konsekwencje. Dopuszczenie stosowania niedziałających, bardzo kosztownych leków nie służy pacjentom oraz systemom opieki zdrowotnej. Brak efektów leczniczych i poważne efekty uboczne mogą podważyć zaufanie do nauki i medycyny. Tworzenie złudnej nadziei nie jest właściwym sposobem wychodzenia naprzeciw oczekiwaniom ciężko chorych i ich bliskich. To odpowiedzialność FDA, która – jak wskazują krytycy – zdaje się nie zawsze przestrzegać ustalonych przez siebie, racjonalnych zasad.

Odpowiedzialność, także w Polsce, ciąży na środowisku medycznym, które powinno zwracać uwagę na omówione wyżej problemy. I na niektórych dziennikarzach, którzy w dobrej – jak należy zakładać – wierze informują o różnych „zbiórkach”, przyczyniając się do tworzenia złudnej nadziei. Primum non nocere…