Ból: Jak zablokować jego sygnały i nie uzależnić się jak od opioidów

Kiedy lekarze proszą Sarę Gehrig o opisanie odczuwanego bólu, często mówi, że nie da się go opisać. Kłucie, pieczenie, rwanie, ćmienie – te słowa często nie są w stanie oddać doznań, które utrzymują się od tak dawna, że stały się immanentną częścią jej istoty, jak kości czy skóra. „Mój ból jest niczym dodatkowa kończyna, zmagam się z nim codziennie”.

Gehrig ma 44 lata i mieszka w Wisconsin. W przeszłości była instruktorką jogi i trenerką personalną. Mając 17 lat, dowiedziała się, że cierpi na stenozę kanału kręgowego – zwężenie przestrzeni wewnątrz kręgosłupa, które powoduje ucisk na znajdujące się tam nerwy. Miewała ataki rozdzierającego bólu pleców i pośladków, biegnącego dalej w dół do nóg. Ból ten rozprzestrzeniał się przez lata, pomimo prób zwalczenia go za pomocą fizjoterapii, zastrzyków z leków przeciwzapalnych i wielu operacji. Leki dostępne bez recepty, jak ibuprofen, przynoszą jej niewielką ulgę. Dodatkowo jest uczulona na najsilniejsze leki przeciwbólowe – opioidy, dostępne na receptę – które mogą wywoływać gwałtowne wymioty.

Obecnie jej cierpienie zwykle oscyluje na poziomie 7 w 10-punktowej skali, stosowanej do oceny bólu, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 najsilniejszy, jaki można sobie wyobrazić. Od czasu do czasu ból nasila się do poziomu 9 lub 10. W pewnym momencie, zanim lekarz przekonał ją do przyjmowania leków przeciwdepresyjnych, Gehrig zmagała się z myślami samobójczymi. „Dla wielu osób doświadczających przewlekłego bólu ta myśl zawsze czai się z tyłu głowy – mówi. – To nie znaczy, że chcemy umrzeć. Chcemy, aby zniknął ból”.

Gehring mówi, że chętnie wypróbowałaby nowy rodzaj leku przeciwbólowego, pod warunkiem, że byłoby to bezpieczne. Jest na bieżąco z najnowszymi badaniami, więc zainteresowała ją informacja z początku tego roku, że firma Vertex Pharmaceuticals testuje nowy lek, działający inaczej niż opioidy i inne leki przeciwbólowe.

Lek ten, nazwany VX-548, blokuje sygnały bólowe, zanim jeszcze dotrą do mózgu. Zamyka kanały sodowe w obwodowych komórkach nerwowych, a zablokowane kanały utrudniają tym komórkom przekazywanie doznań bólowych. Ponieważ działa tylko na nerwy obwodowe, nie niesie ze sobą ryzyka uzależnienia jak opioidy. Oksykodon (OxyContin) i podobne leki działają poprzez wpływ na mózg i rdzeń kręgowy, a tym samym mogą uruchamiać ośrodki nagrody w mózgu i cykl uzależnienia.

W styczniu firma Vertex poinformowała o obiecujących wynikach badań nad związkiem VX-548, nazwanym suzetryginą. Wykazano, że obniża on poziom ostrego bólu, mierzony za pomocą wspomnianej skali od 0 do 10, o połowę. W tym roku Vertex występuje do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) z wnioskiem o dopuszczenie tego leku do obrotu.

Obecnie trwają prace nad innymi lekami przeciwbólowymi działającymi na kanały sodowe. Niektóre z badań zostały podjęte przez firmy zmotywowane sukcesem, jaki odniósł Vertex. Firma Navega Therapeutics, kierowana przez inżynier biomedyczną Anę Moreno, wykorzystuje nawet narzędzia do edycji molekularnej, takie jak CRISPR, do tłumienia ekspresji genów związanych z przewlekłym bólem. „Mamy oczywiście nadzieję, że uda nam się zastąpić opioidy, i to jest tutaj celem” – mówi Moreno.

Co piąty dorosły w Stanach Zjednoczonych – co w 2021 roku oznaczało 51,6 mln osób – żyje z przewlekłym bólem. Liczba osób, które dołączają do tej grupy, jest większa niż liczba nowych zachorowań na inne powszechnie występujące jednostki chorobowe, takie jak cukrzyca, depresja czy nadciśnienie. Mimo to rozwój metod leczenia bólu nie nadąża za potrzebami. Mamy do dyspozycji środki dostępne bez recepty, takie jak aspiryna czy paracetamol, i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), do których należy ibuprofen. Mamy też opioidy. Rażąco niewystarczająca skuteczność istniejących leków w łagodzeniu ludzkiego cierpienia napędziła trwającą epidemię opioidów, która doprowadziła już łącznie do ponad 730 tys. zgonów z przedawkowania.

VX-548 ma pewne ograniczenia. U części pacjentów utrzymuje się znaczący dyskomfort. Ponadto dotychczas badano go głównie z udziałem osób z bólem ostrym, nie zaś w stanach znacznie bardziej problematycznego bólu przewlekłego. Gehrig mówi, że zanim zacznie przyjmować lek, chce zyskać większą pewność, że nie wywoła on nieprzyjemnych skutków ubocznych.

Ale to ten związek pozwolił na wykazanie, że możliwy jest nowy mechanizm łagodzenia bólu, mówi Stephen Waxman, neurolog z Yale University, który bada sygnały bólowe i nie jest zaangażowany w badania kliniczne firmy Vertex. Jak zauważa, przyszłe leki wykorzystujące ten mechanizm będą prawdopodobnie jeszcze skuteczniejsze. Waxman zwykł mówić pacjentom, że nowe sposoby radzenia sobie z bólem są już wprawdzie opracowywane, ale być może trzeba będzie na nie czekać jeszcze wiele lat. „Teraz mogę złagodzić to zastrzeżenie i powiedzieć, że moim zdaniem sprawy potoczą się dość szybko” – mówi.

Dostępne obecnie leki przeciwbólowe są w dużej mierze pochodnymi naturalnych substancji, znanych od tysięcy lat. Aspiryna pochodzi z kory wierzby. Morfinę i kodeinę pozyskano z maku lekarskiego. Przepisy na uzyskanie prototypów dwóch głównych klas leków przeciwbólowych, NLPZ i opioidów, zostały wyryte na glinianych tabliczkach przez starożytnych Sumerów 4000 lat temu.

Współczesne badania nad mechanizmami molekularnymi leżącymi u podstaw bólu, prowadzone w ciągu ostatnich dwóch dekad, umożliwiają inne podejście. Naukowcy wiedzą, że w naszych ciałach mieści się duża liczba komórek nerwowych przenoszących sygnały bólowe, które unerwiają naszą skórę, mięśnie i narządy wewnętrzne. Te komórki działają jak systemy alarmowe, wykrywając niebezpieczne bodźce, na przykład skrajną temperaturę, ostre przedmioty lub szkodliwe związki chemiczne. W odpowiedzi na te czynniki generują impulsy, które przenoszą sygnały bólowe wzdłuż włókien nerwowych do skupisk komórek zwanych zwojami korzeni grzbietowych, znajdujących się w okolicy rdzenia kręgowego. Stamtąd sygnały podróżują dalej ku górze, do mózgu, gdzie ból się urzeczywistnia. „To jest oś bólu” – mówi Rajesh Khanna, farmakolog i badacz bólu z University of Florida.

Centralnym elementem tej ścieżki są kanały sodowe, komórkowe wrota, rozsiane po błonach komórek nerwowych. Za każdym razem gdy dochodzi do zmiany potencjału błonowego, bramki te otwierają się, umożliwiając napływ jonów sodu, co generuje prąd elektryczny odpowiedzialny za impulsy nerwowe. Zwykle te sygnały bólowe służą celom ochronnym – ostrzegają, aby odsunąć rękę od gorącego pieca lub zwracają uwagę na stan zapalny czy uraz, którym należy się zająć. Jednak w przypadku przewlekłego bólu te mechanizmy ochronne mogą ulec zaburzeniu.

Kanały sodowe bramkowane napięciem (często określane jako Na_V, gdzie Na oznacza sód, a V napięcie) wydają się idealnym miejscem działania w zwalczaniu bólu; w końcu gdyby udało się je zablokować, można byłoby powstrzymać przekazywanie sygnałów bólowych. Ponieważ jednak kanały te kontrolują impulsy elektryczne, które napędzają serce i mózg, ich zablokowanie na chybił trafił mogłoby upośledzić funkcje życiowe. Właśnie dlatego nowokaina i lidokaina – które są blokerami kanału sodowego – są stosowane jako miejscowe środki znieczulające, ale mogą powodować poważne skutki uboczne, jeśli zostaną podane ogólnoustrojowo. Naukowcy próbujący zablokować te szlaki bólowe szukali więc kanałów, które funkcjonują częściej w obwodowych nerwach czuciowych, ostatecznie identyfikując trzy z nich: Na_V1.7, Na_V1.8 i Na_V1.9.

Na_V1.7 i Na_V1.8 są kluczowymi graczami w przekazywaniu sygnałów bólowych. „Działają w tandemie, niczym domino – mówi Waxman. – Na_V1.7 inicjuje sygnał elektryczny, a Na_V1.8 nadaje mu rozpęd, wytwarzając 80% prądu leżącego u podstaw potencjału czynnościowego”. Na_V1.9 odgrywa bardziej niszową rolę w ustalaniu potencjału progowego neuronów przenoszących sygnały bólowe.

Od około 20 lat w serii doniesień wiązano te kanały z zaburzeniami odczuwania bólu u ludzi. Mutację w genie SCN9A, kodującym Na_V1.7, odkryto w rodzinie w Chinach, która cierpiała na rzadką chorobę zwaną erytromelalgią lub bolesnym rumieniem kończyn. U osób dotkniętych tym schorzeniem niewielkie ciepło może wywoływać ataki rozdzierającego bólu, przypominającego przypalanie pochodnią. Waxman odkrył, że mutacje u pacjentów z erytromelalgią powodowały nadaktywność kanału Na_V1.7, tak że w rezultacie neurony przenoszące sygnały bólowe „krzyczały wtedy, kiedy powinny szeptać”. W innym miejscu naukowcy odkryli odwrotną mutację u młodego pakistańskiego mężczyzny chodzącego po rozżarzonych węglach. Mutacja ta wyłączała przepływ jonów sygnalizujących ból przez kanał Na_V1.7. W efekcie chłopak wytrzymywał gorąco.

Odkrycie genetycznego podłoża jego choroby – znanej jako wrodzona niewrażliwość na ból – rozpoczęło w przemyśle farmaceutycznym szukanie związków, które mogłyby blokować Na_V1.7. Celem było umożliwienie pozostałej części populacji funkcjonowania bez bólu. „To był Święty Graal – masz białko, mutujesz je, nie ma bólu – mówi Khanna. – Wiele firm farmaceutycznych włożyło w te starania mnóstwo pieniędzy, ale żaden ze związków nie odniósł sukcesu”.

Wiele substancji ukierunkowanych na Na_V1.7 wyglądało obiecująco w laboratorium, ale zawiodło w badaniach klinicznych. Firmy farmaceutyczne AstraZeneca i Genentech opracowały obiecujące związki, które utknęły jednak po badaniach fazy 1. Związek PF-05089771 firmy Pfizer nie sprawdził się w serii badań, w których wywoływano ból u zdrowych ochotników. Firma Biogen zrezygnowała z prac nad swoim inhibitorem Na_V1.7, wiksotryginą, po słabych wynikach serii badań fazy 2. w kilku rodzajach bólu neuropatycznego. Po ponad dekadzie falstartów inwestycje ograniczono, a potencjalne leki zniknęły z programów badawczych.

W 2017 roku Biały Dom ogłosił stan zagrożenia zdrowia publicznego w związku z kryzysem opioidowym, który każdego dnia zabijał 91 osób. W tym samym roku Francis Collins, ówczesny dyrektor National Institutes of Health, zaprosił czołowych przedstawicieli przemysłu, a także badaczy z zakresu nauk podstawowych i lekarzy praktyków do rozmów na temat strategii walki z tym kryzysem. Sean Harper, który w tamtym czasie kierował działem badań i rozwoju w biofarmaceutycznym gigancie Amgen, pamięta, że w spotkaniu uczestniczyli przedstawiciele około 20 największych firm farmaceutycznych na świecie, a Collins pytał, nad czym pracują. „To było smutne – wspomina Harper. – Bardzo niewiele firm pracowało nad czymś innym niż odporne na podrabianie i rozdrabnianie tabletki z opioidami”.

W całej branży badania nad nowymi lekami przeciwbólowymi utknęły w miejscu. Amgen, który zidentyfikował kilka potencjalnych inhibitorów Na_V1.7, ostatecznie zamknął nie tylko swoje badania nad bólem, ale także większość swojego programu z zakresu neuronauk. Ogólnie rzecz biorąc, „ludzie chyba uznali, że to po prostu zbyt trudne”, mówi Harper.

Jednym z głównych powodów trudności była natura samych obiektów działania. Rodzina kanałów Na_V obejmuje dziewięć blisko spokrewnionych typów, które mają w ponad 50% identyczną sekwencję genetyczną. Ze względu na to podobieństwo inhibitory kanału sodowego opracowane w pierwszej dekadzie XXI wieku często nie były w stanie działać na jeden podtyp bez uderzania w inne. „Szczerze mówiąc, ich selektywność była fatalna – mówi John Mulcahy, chemik i dyrektor wykonawczy firmy biotechnologicznej SiteOne Therapeutics z siedzibą w San Francisco. – Dużo czasu zajęło rozwiązanie tego problemu”.

Naukowcy w firmie vertex uważali, że związki testowane wcześniej nie były wystarczająco selektywne lub nie wiązały się z kanałem na dostatecznie długi czas, i aby znaleźć cząsteczki, które będą działały, powinni kontynuować poszukiwania. Chcąc przyspieszyć swoje badania, pracowali nad techniką, która mogłaby mierzyć wpływ ogromnej liczby związków w różnych stężeniach na otwieranie i zamykanie kilku rodzajów kanałów sodowych. Tradycyjnie naukowcy testowali kanały sodowe z użyciem pracochłonnego badania elektrofizjologicznego metodą patch-clamp. Technika ta polega na wyizolowaniu części błony komórkowej, przyłożeniu napięcia w celu otwarcia kanałów, dodaniu jednego potencjalnego leku, a następnie rejestrowaniu fal aktywności elektrycznej.

Na początku XXI wieku naukowcy z firmy Vertex, Jesús González i Michael Maher, zaprojektowali system o nazwie E-VIPR (electrical stimulation voltage ion probe reader) do szybkiego testowania wielu związków w stosunku do jednego kanału. System ten wykorzystuje układ o wysokiej gęstości komórek, z których w każdej dochodzi do ekspresji jednego typu kanału sodowego. Maleńkie elektrody generują pole elektryczne, które może stymulować kanały nawet 100 razy na sekundę. Gdy kanały te otwierają się, wrażliwy na napięcie barwnik zmienia kolor z pomarańczowego na niebieski, a zmiana koloru jest rejestrowana przez zaawansowane narzędzie do detekcji optycznej.

„To bardzo szybki proces, szybszy niż ludzkie oko jest w stanie wykryć, jednak dostarczający mnóstwa informacji” – mówi Paul Negulescu, wiceprezes ds. badań w firmie Vertex i kierownik prowadzonego przez nią programu leczenia bólu. Grupa inżynierów opracowała pierwszą wersję tej techniki około 20 lat temu, a obecnie pracuje nad jej trzecią generacją. „To był nasz wół roboczy. Przetestowaliśmy na tym układzie dziesiątki tysięcy związków, używając go każdego dnia” – dodaje.

Dzięki tej metodzie Vertex może prowadzić szerokie badania nad interakcjami między potencjalnymi lekami i konkretnymi kanałami. Kanały sodowe podlegają dużym zmianom kształtu podczas otwierania i zamykania, a fragmenty białka poruszają się w górę i w dół z zawrotną prędkością. „To trochę jak koń na rodeo – mówi Negulescu. – Lek musi wsiąść na wierzgającego konia, utrzymać się na nim podczas harców i stopniowo go uspokoić, tak żeby przestał skakać”. Potencjalny lek może przyczepić się do kanału na pewien czas, ale potem zostać zrzucony, kiedy dynamika kanału okaże się zbyt duża. Może też przeskoczyć na inny kanał, wywołując negatywne skutki związane z niezamierzonym działaniem.

Negulescu mówi, że podejście stosowane przez firmę Vertex ma naśladować fizjologiczne zachowanie kanałów sodowych, doprowadzając do wielu cykli ich otwierania i zamykania dla uzyskania pewności, że obiecujący nowy lek utrzyma się na swoim miejscu. „Większość metod tak nie działa – mówi. – I dlatego moim zdaniem farmaceutyki się nie sprawdzają, kiedy przechodzimy do ich stosowania u ludzi”. Firma wykorzystała swoją zastrzeżoną metodę do pozyskiwania danych dotyczących różnych kanałów sodowych. Kiedy w branży skupiano się nadal na Na_V1.7, Vertex zaczął odnosić sukcesy z Na_V1.8 i rozwijał program koncentrujący się na tym pomijanym kanale. „Myślę, że poszliśmy pod prąd” – mówi Negulescu.

Pierwsze badania kliniczne nad inhibitorem Na_V1.8 Vertex rozpoczął w 2015 roku. Ani ten, ani dwa kolejno badane związki nie były wystarczająco skuteczne. Ale w końcu jeden z nich okazał się dobrze tolerowany przez niewielką grupę pacjentów i częściowo łagodził u nich ból. Tym związkiem był VX-548 i to zachęciło firmę do podjęcia dalszych większych badań w 2022 roku.

Dwa lata później, w styczniu 2024 roku, Vertex ogłosił pozytywne wyniki dwóch dużych, kluczowych badań klinicznych. Naukowcy zakwalifikowali do udziału w tych badaniach około 1100 osób, z których każda została poddana operacji usunięcia haluksów lub plastyki brzucha. Zabiegi te powszechnie wykorzystuje się jako model ostrego bólu. Uczestnicy badania otrzymywali albo placebo, albo VX-548, albo lek zawierający połączenie hydrokodonu (opioid) i paracetamolu, występujący pod nazwą Vicodin [w Polsce nie jest zarejestrowany żaden preparat o takim składzie – przyp. tłum. dr Ewy Grabowskiej].

Kiedy oceniano stopień łagodzenia bólu w skali od 0 do 10, nowy lek działał równie dobrze, jak Vicodin bez ryzyka uzależnienia. Obie te metody terapii redukowały ból o około trzy stopnie, ze średniej wartości 7 do 4. Osoby, które przeszły operację jamy brzusznej, odczuwały ulgę szybciej w porównaniu do grupy otrzymującej Vicodin.

W badaniu z użyciem innej skali bólu u pacjentów po zabiegu usunięcia haluksów nowy lek dawał mniejszą ulgę niż Vicodin. Jednak osoby przyjmujące VX-548 zgłaszały mniej działań niepożądanych – takich jak nudności, zaparcia, bóle i zawroty głowy – w porównaniu do osób z grupy otrzymującej placebo, co wskazywało na zasadnicze bezpieczeństwo tej terapii. W grupie otrzymującej placebo brak terapii łagodzącej ból mógł nasilać działania niepożądane, ponieważ ból może zwiększać poziom stresu, wpływając niekorzystnie na trawienie lub wywołując bóle głowy.

Wyniki badania świadczą, że złagodzenie bólu już o trzy stopnie może wywierać istotny wpływ na jakość życia. Gehrig – pacjentka z Wisconsin – pamięta okres, kiedy odczuwała ból na poziomie 4 i była w stanie pracować. Po nieudanej operacji, po której jej ból gwałtownie się nasilił, musiała przejść na rentę inwalidzką.

Jeśli VX-548 zostanie dopuszczony do użytku, może pomóc osobom takim, jak Gehrig, oferując ulgę, która plasuje się gdzieś między lekami w rodzaju paracetamolu, bezpiecznymi, ale o ograniczonej skuteczności, a silniejszymi opioidami, które wiążą się z poważnym ryzykiem. Może przynieść ulgę pacjentom, którzy są uczuleni na inne leki lub po prostu ich nie tolerują. Co więcej, stworzy nowe możliwości w przypadku pacjentów, którzy chcą uniknąć ryzyka uzależnienia od leków.

Vertex ubiega się o dopuszczenie tego leku przez FDA do użytku w przypadkach ostrego bólu o nasileniu od umiarkowanego do silnego. Wielu ekspertów zgadza się, że chociaż jest uzasadnione zajęcie się w badaniach doświadczalnych najpierw łagodzeniem ostrego bólu, to większą potrzebą jest zapewnienie ulgi osobom, których codzienne życie jest zakłócane przez ból przewlekły. Naukowcy z firmy Vertex oczekują, że ich lek sprawdzi się również w tego rodzaju cierpieniach, ponieważ mechanizmy leżące u podłoża bólu przewlekłego i ostrego są podobne. Firma poinformowała o pozytywnych wynikach mniejszego badania nad skutecznością i bezpieczeństwem VX-548 w obwodowej neuropatii cukrzycowej – często występującym przewlekłym bólu, spowodowanym uszkodzeniem nerwów przez wysoki poziom glukozy we krwi. Obecnie planowane jest rozpoczęcie badania fazy 3.

Ponadto firma rozpoczęła oddzielne badanie, w którym ocenia się ten lek w pewnej formie przewlekłego bólu dolnej części pleców, znanej jako radikulopatia lędźwiowo-krzyżowa. Badacze z firmy Vertex nadal wykorzystują również swoją platformę służącą do odkrywania leków w celu opracowywania związków, które są silniejsze i bardziej wybiórcze. „Stawiamy na seryjne innowacje” – mówi Negulescu. Firma prowadzi już badania kliniczne nad inhibitorem Na_V1.8 nowej generacji, nazwanym VX-993.

Inne firmy działające w dziedzinie leczenia bólu obserwują uważnie poczynania firmy Vertex i ekscytują się jej najnowszymi wynikami. „Myślę, że wielki wkład, jaki wniósł Vertex, generując dane kliniczne poprzez swój program, to uświadomienie ludziom, że to nie jest beznadziejna sprawa” – mówi Harper. On sam wraz z innymi inwestorami założył firmę o nazwie Latigo Biotherapeutics, która ma opracowywać inhibitory kanałów sodowych.

Waxman mówi, że odkrycia firmy Vertex były skromne, ale ważne. Tak ważne, że nazwał VX-548 „przełomem”, nie dlatego, że sam w sobie zmieni on praktykę kliniczną, ale ponieważ przekształci proces badawczy. „To zadziała podobnie jak rozwój statyn – mówi. – Pierwsze statyny nie były zbyt dobre. Ale to one przygotowały grunt i były prawdziwym impulsem, zaś te, którymi dysponujemy obecnie, odmieniają życie”.

Oficjalnie tylko garstka firm opracowuje leki przeciwbólowe ukierunkowane na Na_V1.8 lub Na_V1.7, który pozostaje realnym obiektem działania. Być może więcej z nich pracuje w ukryciu (aktywność patentowa firmy Merck wskazuje, że zajmuje się ona tą dziedziną), a inni najprawdopodobniej dołączą, ośmieleni postępami firmy Vertex. Niektórzy już projektują małe cząsteczki blokujące kanały sodowe lub pobliskie białka; inni modyfikują naturalne toksyny, tak aby wyłączać przekazywanie sygnałów bólowych; jeszcze inni stosują terapię genową, aby wygaszać sygnał u jego źródła.

Latigo – start-up Harpera – jest najnowszym graczem, jaki pojawił się w tej branży. W lutym 2024 roku ta biotechnologiczna firma z siedzibą w Kalifornii rozpoczęła działalność z kapitałem w wysokości 135 mln dolarów amerykańskich i inhibitorem Na_V1.8, LTG-001, w fazie 1 badań klinicznych. Początkowo Latigo zajmowała się zarówno Na_V1.7, jak i Na_V1.8. Kiedy jednak jeden z potencjalnych leków firmy Vertex zaczął przynosić pozytywne wyniki zarówno w modelach ostrego, jak i przewlekłego bólu, „Na_V1.8 przesunęła się na przód kolejki”. Teraz Latigo ma kilka innych małych cząsteczek, które przygotowuje do testów. Jak mówi Harper to normalne, że kiedy jakaś firma wprowadza do użytku klinicznego zupełnie nową klasę leków, tak jak Vertex, wiele innych „depcze jej po piętach”.

Wcześniej, według Harpera, to brak inwestycji w leczenie bólu sprawiał, że konkurencja była „raczej niewielka”. Według analizy przeprowadzonej przez BIO, grupę handlową z dziedziny biotechnologii, inwestycje w rozwój leków przeciwbólowych i przeciw uzależnieniom są niezwykle skromne w porównaniu z obciążeniami społecznymi związanymi z tymi chorobami. W 2021 roku firmy zajmujące się bólem i uzależnieniami pozyskały finansowanie w wysokości 228 mln dolarów kapitału podwyższonego ryzyka. Stanowiło to zaledwie 1,3% całkowitego finansowania przedsięwzięć o charakterze terapeutycznym podwyższonego ryzyka w Stanach Zjednoczonych. Dla porównania, w badania onkologiczne zainwestowano 9,7 mld dolarów, czyli 38,3% środków finansowych podwyższonego ryzyka. Co więcej, większość branżowych programów walki z bólem koncentrowała się na różnych formułach leków opioidowych, a nie na obciążonych większym ryzykiem poszukiwaniach nowych mechanizmów.

Michael Oshinsky, dyrektor Office of Preclinical Pain Research w National Institute of Neurological Disorders and Stroke, twierdzi, że głównym powodem ciągłego skupiania się przemysłu farmaceutycznego na opioidach i zaniedbywania innych ścieżek badawczych jest to, że opioidy były bezpieczniejszym tropem. „Jest 30% szans na to, że badanie kliniczne opioidu zakończy się jego wprowadzeniem na rynek. To naprawdę szalony poziom w przypadku preparatów terapeutycznych. Ta szansa wynosi około 0,7% dla związków, które nie wiążą się z receptorami opioidowymi” – mówi.

Oshinsky współprzewodniczy inicjatywie NIH Helping to End Addiction Long-term (HEAL), która ma na celu przyspieszenie badań nad nowymi, nieuzależniającymi lekami przeciwbólowymi. „To, co robimy, to próba zmniejszenia ryzyka związanego z celem” – mówi. Program ten pomaga firmom stawiającymi pierwsze kroki w dziedzinie inhibitorów kanału sodowego, takim jak Regulonix, SiteOne i Navega, poprzez walidację ich celów, optymalizację związków chemicznych lub testowanie ich koncepcji na modelach przedklinicznych.

Firma Regulonix, spin-off University of Arizona, trzyma się Na_V1.7 jako obiektu działania, ale podchodzi do niego inaczej niż jej poprzednicy. Zamiast blokować kanał sodowy, próbuje usunąć Na_V1.7 z błony komórkowej. Brak tego kanału przełoży się na mniejszą możliwość wnikania jonów sodowych do komórek. Khanna z University of Florida, który jest współzałożycielem firmy Regulonix i jej dyrektorem naukowym, twierdzi, że wczesna wersja jego związku skutecznie wpłynęła na sygnalizację Na_V1.7 w szczurzych, mysich i świńskich modelach ostrego i przewlekłego bólu. Przyznaje jednak: „nie zbliżamy się jeszcze nawet do badań z udziałem ludzi”.

Innym podejściem jest wykorzystanie naturalnie występujących blokerów kanałów sodowych – jak choćby tetrodotoksyna, odpowiadająca za tak wysoką toksyczność ryb rozdymkowatych – i zmodyfikowanie ich w taki sposób, aby blokowały kanały występujące głównie w neuronach odpowiadających za czucie bólu. Firma SiteOne, założona przez naukowców ze Stanford University, postępuje zgodnie z tym planem. W 2022 roku rozpoczęła współpracę z firmą Vertex, poszukując potencjalnych leków ukierunkowanych na Na_V1.7. Firma pozyskała również dodatkowe fundusze od NIH na prace nad inhibitorem Na_V1.8 o nazwie STC-004. „Z naszego doświadczenia wynika, że inhibitory Na_V1.7 mogą działać niemal jak wyłącznik bólu” – mówi Mulcahy. Lek działający na Na_V1.8 „jest nieco inny – bardziej przypomina suwak regulujący moc”.

Jeszcze inni badacze, zamiast manipulować istniejącymi kanałami bólowymi, próbują ograniczyć liczbę powstających kanałów poprzez zmniejszenie aktywności genów, które je kodują. Tego typu terapię genową rozwija Moreno i jej firma Navega. Wykorzystują oni technologię, którą Moreno opracowała podczas swoich badań doktoranckich na University of California w San Diego. Zastosowała tam technikę CRISPR i jej starszy odpowiednik do edycji genów, białka palca cynkowego, do wpływu na geny, które biorą udział w tworzeniu Na_V1.7. W efekcie osiągano stłumienie, a nawet wyeliminowanie bólu u gryzoni. Od czasu powstania firmy Navega Moreno i jej zespół wykazali, że podejście to sprawdza się w przypadku różnych rodzajów bólu – w tym neuropatycznego, wywołanego chemioterapią, zapalnego, trzewnego i artretycznego. Szybko zbliżają się do pierwszych badań z udziałem ludzi.

„Ponieważ uzyskujemy długotrwałe efekty, zamierzamy skupić się na nieuleczalnym bólu” – mówi Moreno. Firma Navega planuje przetestować terapię genową na tej rzadkiej podgrupie pacjentów z bolesnym rumieniem kończyn, u których znane są mutacje powodujące ból, zanim pomyśli o większych, bardziej skomplikowanych badaniach klinicznych nad bólem przewlekłym. „Cały czas dostajemy maile od cierpiących pacjentów z całego świata – mówi. – To bardzo motywujące”.

Dla Gehrig perspektywa dodania nowego i skutecznego leku przeciwbólowego do jej apteczki jest źródłem nadziei, ale już wcześniej próbowała nowych rzeczy, a jedynym efektem były wyniszczające skutki uboczne. Zaczeka z wypróbowaniem VX-548 do czasu, aż lekarz będzie w stanie zagwarantować jej bezpieczeństwo tego leku. Badania wykazujące niewiele działań niepożądanych są ważne, mówi, ale wolałaby, aby lek był stosowany w praktyce klinicznej przez jakiś czas, zanim sama go przyjmie.

W tej chwili opiera się na innych metodach radzenia sobie z bólem. Prowadzi sześć grup wsparcia dla U.S. Pain Foundation, w tym jedną dla społeczności LGBTQ i drugą dla osób z Wisconsin. Po latach wypróbowywania najrozmaitszych środków i terapii doświadczyła największej ulgi dzięki codziennej praktyce refleksji i modlitwy, uważności i medytacji. „To ciągłe wsłuchiwanie się w swoje ciało, usilne próby nauczenia się miłości do siebie i współczucia – to było moje lekarstwo” – mówi. Praktyki samouzdrawiania pozwalają jej przetrwać. Nie miałaby jednak nic przeciwko większej pomocy ze strony świata medycyny.