Złagodzić ból
Kalpna Gupta była w sali bankietowej centrum kongresowego, kiedy dziecko odmieniło bieg jej kariery zawodowej. Wspomina, że mniej więcej w roku 2008 pojechała do Ohio na konferencję dotyczącą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ponieważ w jej laboratorium badano zniekształcone czerwone krwinki, typowe dla tej choroby. Zazwyczaj na takich konferencjach jeden po drugim odbywają się wykłady przeplatane rozmowami z pacjentami, rzecznikami i opiekunami.
Tym razem 10-letni chłopiec opisywał ataki wycieńczającego bólu, jakich doświadczał na skutek swojej choroby. Gupta, głęboko poruszona jego słowami, wyobraziła sobie, jak by to było, gdyby to jej własna córka tak cierpiała. Odwróciła się do koleżanki siedzącej obok i zapytała: „Kto zajmuje się bólem w anemii sierpowatej?”.
W tamtym czasie nie zajmował się tym praktycznie nikt. Gupta pamięta tylko jedną prezentację dotyczącą bólu podczas tego spotkania: plakat, który przygotował Wally R. Smith z Virginia Commonwealth University. Była to pierwsza próba oceny poziomu dyskomfortu związanego z tą chorobą. Smith i jego zespół stwierdzili, że ból wynikający z anemii sierpowatej występował znacznie częściej i był dużo silniejszy, niż sądzili badacze i lekarze. Poza ostrymi, wykańczającymi atakami, charakterystycznymi dla tej choroby, przekonali się, że niemal jedna trzecia uczestników badania doświadczała przewlekłego, czasami codziennego bólu, często zlokalizowanego w obrębie pleców lub stawów. Te wyniki były przełomowe dla osób zajmujących się tą dziedziną, takich jak Gupta, która wróciła do swojego laboratorium na University of Minnesota i rozpoczęła własny program badawczy, dotyczący bólu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Przez kolejnych kilkanaście lat Gupta, która pracuje teraz na University of California w Irvine, zaczęła identyfikować wraz ze Smithem i innymi badaczami złożone procesy, jakie biorą udział w ostrym i przewlekłym bólu. Te prace odmieniły wiedzę naukowców i podejście do tworzenia leków dla osób z anemią sierpowatą.
Nowe leki są ukierunkowane na mechanizmy leżące u podłoża niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (zob. „Nowe metody leczenia” Sary Reardon na stronie 57], czasami zmniejszając częstość ostrych ataków, jednak żaden nie powstał konkretnie z myślą o łagodzeniu bólu, jeśli się on już pojawi. Pilnie potrzebujemy lepszych metod radzenia sobie z najbardziej typowym objawem tej choroby.
W Stanach Zjednoczonych niedokrwistość sierpowatokrwinkową rozpoznaje się zwykle w przesiewowych badaniach noworodków, wykonywanych niedługo po narodzinach. Badania przesiewowe w innych krajach nie są tak skrupulatne, zwłaszcza w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie choroba ta występuje najczęściej [zob. „Perspektywy” Ambroise Wonkama na stronie 70]. Pierwsze objawy, które mogą obejmować bolesne obrzęki dłoni i stóp, zwykle pojawiają się pomiędzy szóstym a dziewiątym miesiącem życia, mówi Deepika Darbari, hematolożka z Children’s National Hospital w Waszyngtonie, D.C. W miarę jak dzieci rosną, zaczynają doświadczać bolesnych ataków bólu, trwających do tygodnia lub nawet dłużej. Takie ataki występują przeciętnie trzy razy w roku i odpowiadają za 95% wizyt w szpitalach związanych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Te epizody, nazywane przełomami naczyniowo-okluzyjnymi (vaso-occlusive crisis, VOC), albo po prostu przełomami sierpowatokrwinkowymi, mogą wiązać się z rozwojem powikłań, takich jak problemy dotyczące wątroby i nerek, udar, choroba przypominająca zapalenie płuc, określana jako ostry zespół piersiowy, i niewydolność wielonarządowa, które mogą prowadzić do śmierci.
Naukowcy napotykają na przeszkody w próbach złagodzenia cierpienia tych pacjentów. W 1956 roku lekarz z University of Tennessee napisał „Z powodu silnego bólu pacjenci stękają, jęczą, płaczą, skręcają się i obracają oraz przyjmują dziwaczne pozycje, daremnie próbując znaleźć ulgę”. Ból pojawia się najczęściej w dolnej części pleców, w obrębie stawów, ramion, nóg i kręgosłupa, a pacjenci opisują go na praktycznie wszystkie możliwe sposoby: jako nagły, przeszywający i kłujący, ale też utrzymujący się i tępy jak ból zęba. Na forum Reddit poświęconym tej chorobie uczestnicy porównywali go do uczucia wielokrotnego dźgania od środka, do uderzania siniaka młotem pokrytym igłami i do noża, który ktoś wbił w ciało i potem nim obraca. Darbari opowiada, że kiedy prosi pacjentów o ocenę bólu w skali od 1 do 10, często mówią, że nie są w stanie podać konkretnej liczby, bo ból jest zbyt silny, silniejszy niż ten, który towarzyszy porodowi albo występuje po operacji. Ból w anemii sierpowatej „uważa się za najsilniejszy ból znany człowiekowi”, mówi Gupta.
Niemal 100 lat minęło od pierwszych opisów tej choroby w piśmiennictwie medycznym zachodniego świata do czasu badania Smitha, które obaliło utrzymujące się przez długi czas czas założenie, że pacjenci albo nie odczuwają bólu, albo cierpią z powodu sporadycznych ataków. Badanie to – oparte na dziennikach prowadzonych przez 232 osoby w wieku od 16 lat przez okres sześciu miesięcy – wykazało, że 29% jego uczestników doświadczało przewlekłego bólu przez ponad 95% czasu, a jedynie u 14% ból występował rzadko.
Ponadto chociaż zgłaszany poziom bólu był wyższy, niż wcześniej uważano, Smith i jego współpracownicy stwierdzili, że zwykle chorzy jechali do szpitala jedynie w trakcie ataku ostrego bólu. Ogółem uczestnicy zgłaszali występowanie bólu w 56% dni trwania badania, zaś ostre przełomy w 13% dni, a zgłaszali się po pomoc tylko w 4% dni. Dane wykazały bardzo jednoznacznie, że wiedza lekarzy na temat tej choroby opierała się jedynie na tym, co obserwowali w klinice. A to sprawiało, że zdecydowanie nie doszacowywali cierpień pacjentów. Naukowcy zakończyli raport wnioskiem, że niedoszacowanie było powszechnym zjawiskiem, zauważając: „Ból u osób dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową jest raczej regułą niż wyjątkiem”.
Wyniki tego badania odmieniły sposób myślenia o anemii sierpowatej. Obecnie uznaje się ją za chorobę przewlekłą, w której powtarzające się epizody bólu przebudowują układ nerwowy w sposób podobny do innych chorób, takich jak fibromialgia, zespół jelita drażliwego i fantomowy ból kończyn. „W efekcie całkowicie zmieniliśmy podejście do bólu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej – mówi Smith. – Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa to okno do badania wszystkich postaci przewlekłego bólu”.
Przez dziesięciolecia eksperci zakładali, że ponieważ zniekształcone czerwone krwinki u pacjentów z anemią sierpowatą zatykają naczynia krwionośne, to brak ukrwienia prowadzi do bólu w miejscach takich niedrożności. „W przeszłości myśleliśmy, że to bardzo proste: jeśli dochodzi do okluzji naczynia, pacjent czuje ból – mówi Darbari. – Kiedy niedrożność naczynia ustąpi, ból także mija”.
Jednak coraz więcej wyników badań świadczy, że źródła bólu są zróżnicowane. W efekcie niektórzy eksperci sugerują, aby używać w stosunku do ataków innych opisów, takich jak „ostre zdarzenia bólowe” albo „ostre epizody bólowe” – mówi Amanda Brandow, hematolożka dziecięca z Medical College of Wisconsin w Milwaukee. Wiele osób nadal używa nazwy „przełomy sierpowatokrwinkowe”, jednak ta lingwistyczna zmiana odzwierciedla zrozumienie, że ból wynika z różnych przyczyn, nie tylko z epizodów naczyniowo-okluzyjnych.
Jednym z graczy jest rejestrujący ból układ nocyceptywny. Do jego pobudzenia dochodzi na skutek wielu procesów w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, m.in. zlepiania się różnych komórek – sierpowatych czerwonych krwinek, białych krwinek, płytek krwi i komórek innych typów – które przyklejają się do wyściółki naczyń krwionośnych. Zbrylone komórki blokują przepływ krwi, zmniejszają ilość tlenu w tkankach i uszkadzają wyściółkę naczyń, aktywując komórki związane ze stanem zapalnym, takie jak płytki krwi, makrofagi i komórki tuczne, oraz cząsteczki zapalne, jak cytokiny.
Gupta stwierdziła na podstawie modelu mysiego niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, że ostre ataki powodują uszkodzenia nerwów obwodowych i naczyń krwionośnych w skórze, zmieniając przewodzenie sygnałów w rdzeniu kręgowym w błędnym kole, które prowadzi do nasilenia bólu. Myszy te wykazują nadwrażliwość na zimno, ciepło i nawet najlżejszy nacisk, odtwarzając doświadczenia osób dotkniętych tą chorobą, dla których trudny do zniesienia może być nawet mocny podmuch wiatru.
Jak wynika z badań, prowadzonych głównie na myszach, stan zapalny nasila się wraz z każdym ostrym epizodem, prowadząc do poważniejszych powikłań. Z czasem ten zaklęty krąg może wprowadzać zmiany w rdzeniu kręgowym i w mózgu, co dodatkowo nasila ból odczuwany nawet przy najlżejszym dotyku. Może do tego dojść nawet bez aktualnej niedrożności naczyń, jak mówi Darbari, która bada schematy aktywacji mózgu, aby lepiej zrozumieć ten proces uwrażliwiania. C. Patrick Carroll, dyrektor usług psychiatrycznych w Sickle Cell Center for Adults w Johns Hopkins University School of Medicine, uważa, że anemia sierpowata zmienia układ nerwowy, co „może nasilać, ułatwiać, a być może nawet generować odczuwanie bólu”.
FDA zatwierdziła cztery preparaty modyfikujące przebieg niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, a niektóre z nich wykazują umiarkowaną skuteczność w zapobieganiu bolesnym atakom. Nie są jednak w stanie złagodzić bólu po tym, jak wystąpi.
Dotychczasowe próby leczenia ostrego bólu metodami farmakologicznymi w większości zakończyły się fiaskiem. Na przykład w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo nad stosowaniem l-glutaminy, która może zmniejszać adhezję, uczestnicy grupy badanej doznawali trzech epizodów bólu, podczas gdy w grupie placebo występowały cztery takie epizody. Jednak stopień nasilenia tych ostrych ataków w grupie badanej nie był wcale mniejszy. „Nadal musimy moim zdaniem próbować łagodzić występujący ból – mówi Brandow. – Musimy zadziałać na źródło bólu”.
Obecnie pacjenci zwykle otrzymują instrukcje postępowania domowego, które wdrażają w chwili rozpoczęcia się ostrego epizodu. Zwykle, jak mówi Darbari, obejmuje ono opioidy (takie jak oksykodon), rozgrzewanie oraz ibuprofen lub inne leki przeciwbólowe dostępne bez recepty. Jeśli te metody zawiodą, bardziej intensywna pomoc w szpitalu może obejmować m.in. podawane dożylnie opioidy i płyny, ketaminę oraz miejscowe środki znieczulające. Jednak nawet z użyciem tych metod pacjenci często są wypisywani ze szpitala, wciąż odczuwając ból.
Opioidy wywołują także inne obawy. Badania wskazują, że mogą one pogarszać sytuację fizjologiczną, nasilając niektóre mechanizmy zapalne, m.in. te oparte na aktywacji komórek układu odpornościowego, tzw. komórek tucznych. Dodatkowo pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową często wymagają dużych dawek opioidów, podawanych w regularnych odstępach czasu. W rezultacie mogą być podejrzewani i oskarżani o próby pozyskiwania narkotyków. Carroll uważa, że w przypadku anemii sierpowatej personel medyczny wyjątkowo często oskarża pacjentów o udawanie dolegliwości bólowych dla uzyskania leków.
Problem sięga głęboko. „Ból, jakiego ci ludzie doświadczają każdego dnia, po cichu, stopniowo wyniszcza ich całe środowisko psychospołeczne i powoduje stygmatyzację, ponieważ nikt tego cierpienia nie widzi. Dlatego oskarża się ich o mistyfikację” – mówi Smith.
Darbari zauważa, że ze względu na reputację opioidów jako środków wywołujących uzależnienie i śmierć z przedawkowania, rodziny czasami odmawiają podawania tych leków nawet wtedy, kiedy ich dzieci płaczą z bólu. Według Gupty nie przeprowadzono dotychczas badań, które wskazałyby, czy pacjenci z anemią sierpowatą są bardziej lub mniej podatni na uzależnienia.
Obecnie trwają badania o różnych stopniach zaawansowania dotyczące kilku leków mających zapewnić celowaną i skuteczną ulgę. Jednym z takich leków jest rywipansel. Lek ten działa na cząsteczkę adhezyjną, tzw. E-selektynę. Celem leczenia jest zapobieganie przyklejaniu się leukocytów do naczyń krwionośnych. W badaniu fazy 3. osoby przyjmujące rywipansel wykazywały obniżenie poziomu E-selektyny we krwi o 61%. Pacjenci, którzy przyjęli lek w ciągu 26 godzin od rozpoczęcia ostrego ataku, krócej pozostawali w szpitalu i o połowę krócej otrzymywali dożylne opioidy (przez dwa dni zamiast cztery) w porównaniu do osób, które otrzymały lek po tym okresie. Jednak ponieważ większość uczestników badania nie otrzymywała leku tak wcześnie, zespół badawczy wysnuł wniosek, że konieczne są dalsze badania, bardziej skupione na czasie wdrożenia leczenia.
Kolejnym kandydatem jest imatynib – lek przeciwnowotworowy, który wydaje się ograniczać stan zapalny. Hamuje on neuropeptyd nazywany substancją P, który aktywuje komórki tuczne, prowadząc do stanu zapalnego i bólu. Imatynib zmniejsza nasilenie bólu w przełomach naczyniowo-okluzyjnych w modelach mysich anemii sierpowatej i wykazał potencjał takiego samego działania u ludzi. Badania wykazały, że włączenie imatynibu do protokołu leczenia ambulatoryjnego zmniejszało liczbę przełomów naczyniowo-okluzyjnych i hospitalizacji oraz skracało czas pobytu w szpitalu. Lek ten redukował także znacząco przyjmowanie środków przeciwbólowych.
Biorąc pod uwagę fakt, że do ostrego bólu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej prowadzi najwyraźniej tak wiele szlaków, naukowcy szeroko zarzucają swe sieci. „Trwają badania nad wieloma lekami” – mówi Brandow.
Przewlekły ból u pacjentów z anemią sierpowatą zwykle pojawia się w wieku nastoletnim lub u młodych dorosłych. Dotyka nawet połowy wszystkich dorosłych pacjentów z tą chorobą. Może utrzymywać się miesiącami, stając się częścią codziennego życia, i objawiać na różne sposoby: m.in. jako sztywność stawów oraz ból kości i nerwobóle. Wydaje się, że w ostrym i przewlekłym bólu biorą udział różne szlaki. Jednym z dowodów jest według Brandow fakt, że osoby wyleczone poprzez przeszczepienie szpiku kostnego często nadal codziennie odczuwają dyskomfort. Jest jeszcze zbyt wcześnie, aby stwierdzić, czy nowo zatwierdzone terapie genowe będą łagodziły przewlekły ból, dodaje Brandow, ponieważ w badaniach klinicznych nie oceniano tego aspektu.
Uwzględniając te różnice, naukowcy badają metody ukierunkowane zarówno na mechanizmy leżące u podłoża przewlekłego bólu, jak i jego odczuwanie przez pacjentów. Od strony farmakologicznej prace Gupty na myszach świadczą, że kanabinoidy mogą łagodzić przewlekły ból, redukując stan zapalny i przerywając najważniejsze szlaki. Obiecujące wyniki przynoszą także badania nad innymi zaburzeniami związanymi z wycieńczającym bólem. Na przykład u chorych na stwardnienie rozsiane doustny aerozol na bazie marihuany o nazwie Sativex pomaga w łagodzeniu bólu neuropatycznego i spastycznych skurczów mięśni – objawów występujących także powszechnie w przewlekłej niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Badania wykazują, że kanabinoidy mogą działać synergistycznie, wzmacniając przeciwbólowy efekt opioidów. Dodatkowo łagodzą uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne, do których dochodzi po przywróceniu krążenia krwi po wcześniejszym jego zablokowaniu, co może mieć miejsce w trakcie udaru lub po nim i jest również powszechnym zjawiskiem u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
Co ciekawe, wielu pacjentów z anemią sierpowatą opisuje samodzielne stosowanie leków kanabinoidowych, które przynoszą im ulgę. Gupta zauważa, że badania nad zastosowaniem tych związków u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową byłyby bardzo potrzebne, ale trudno je sfinansować.
Według Brandow kolejnym intrygującym obiektem działania jest mikrobiom. Kończy ona obecnie duże badanie, sponsorowane przez National Institutes of Health oraz National Heart, Lung, and Blood Institute, w którym oceniano różnice mikrobiomu jelitowego pomiędzy osobami dotkniętymi anemią sierpowatą i wolnymi od tej choroby. W ramach tego projektu oceniano również, czy podczas ostrych epizodów dochodzi do zmian składu drobnoustrojów, ponieważ wcześniejsze badania wskazują, że niektóre mikroorganizmy w jelitach mogą pobudzać pewne szlaki immunologiczne. Brandow bada także, czy zmiana mikrobiomu w celu modyfikowania tych procesów mogłaby zmniejszać ból – sprawdziło się to na myszach z anemią sierpowatą, otrzymujących probiotyki.
Kolejną ważną próbą będzie według Smitha zakłócanie sygnałów bólowych w układzie nerwowym. Jest przekonany, że szczególnie ważne będzie skoncentrowanie się na dzieciach i nastolatkach, zanim w ich mózgach powstanie „nocyplastyczny schemat bólu” – wrażliwość na ból, rozwijająca się po latach powtarzających się ostrych ataków. Nie musi to wymagać nowych leków. Smith zakłada raczej, że lekarze mogliby zapobiegać rozwojowi przewlekłego bólu, a przynajmniej go minimalizować, zapewniając lepsze leczenie młodszym pacjentom.
Do innych czynników nasilających przewlekły ból należą samotność, depresja, niedożywienie i izolacja społeczna – często dotykające osoby z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Na przykład depresja obejmuje od 20 do 60% osób, zaś badania świadczą, że leczenie antydepresantami może ograniczać występowanie epizodów bólowych. Towarzystwo i zdrowa dieta także mogą pomóc, a zarazem zmniejszać dawkę opioidów niezbędnych dla złagodzenia bólu, jak wynika z badania na myszach, przeprowadzonego przez Guptę.
Leczenie ostrego i przewlekłego bólu będzie ostatecznie wymagało zniwelowania nierówności w dostępie do opieki zdrowotnej – uważa Carroll. W badaniu na 291 osobach z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, w większości czarnoskórych, Carroll i Carlton Haywood Jr z Johns Hopkins School of Medicine oraz ich współpracownicy stwierdzili, że dyskryminacja kolorowych pacjentów przez pracowników opieki zdrowotnej prowadziła do częstszego zgłaszania przewlekłego bólu i większego jego nasilenia. Wyniki tego badania zostały opublikowane w 2014 roku, jednak kolejne prace ujawniają wysoki poziom stygmatyzacji, stronniczości ze względu na przynależność rasową i dyskryminacji, jakie dotykają tej populacji pacjentów. Wszystkie te zjawiska mogą nasilać ból. Haywood zmarł z powodu powikłań anemii sierpowatej w 2021 roku.
Najlepsze leczenie będzie różnie wyglądało dla poszczególnych osób, mówi Darbari, która jest zwolenniczką „podejścia holistycznego”. W swojej klinice stawia sobie za cel uczenie dzieci i rodzin, jak radzić sobie z chorobą i łagodzić ból. W zależności od indywidualnej sytuacji korzystne mogą być połączenia różnych leków, zmiany stylu życia, obejmujące ćwiczenia uważności, masaże, aktywność fizyczną lub ćwiczenia rozciągające, a także interwencje psychologiczne, na przykład terapia poznawczo-behawioralna, ukierunkowana na lęk i myśli katastroficzne, które mogą nasilać ból.
W badaniu, którego wyniki opisano w tym roku, w grupie nastolatków z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, którzy ukończyli 12-tygodniowy program oparty na wykorzystaniu aplikacji, z której uczyli się technik relaksacji, wyznaczania celów i budowania grup społecznych, po sześciu miesiącach stwierdzono mniej dni z dolegliwościami bólowymi i mniejsze nasilenie bólu w porównaniu z osobami, które nie brały udziału w tym programie.
Kiedy w 2008 roku Smith zrozumiał, że powinien pytać chorych o odczuwany przez nich dyskomfort, rozpoczął w ten sposób nową erę badań nad bólem w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. „Odkryliśmy tę podwodną część góry lodowej, jaką jest ból doświadczany w domu – mówi. – Patrzyliśmy tylko na wierzchołek”.
Szesnaście lat po wysłuchaniu młodego chłopaka opowiadającego o bólu, jakiego doświadcza, i zapoznaniu się z badaniem Smitha Gupta dostrzega, że naukowcy zmieniają sytuację, jednak ból nadal nie jest w pełni poznany. Eksperci mają nadzieję, że z czasem nauka złagodzi te cierpienia.
***
Emily Sohn jest niezależną dziennikarką z Minneapolis, której artykuły ukazywały się m.in w „National Geographic”, „New York Times” i „Nature”.